【概述】
隐球菌病（cryptococcosis，torulosis）是亚急性或慢性传染病，由新型隐球菌（cryptococcus neoformans）所致，以侵犯中枢神经系统为主，近年来真菌性脑膜炎、脑脓肿和肉芽肿已不少见，易与其他颅内疾病混淆而延误治疗，故病死率高，应予以警惕。本病亦可累及肺、皮肤、皮下组织、骨骺、关节和其他内脏、组织等，可发生于任何年龄，但**岁以下小儿发病率较低。男性多于女性（3∶1）。我国自1946年正式报道此病以来，儿科各地均有发现。
【病因】
新型隐球菌属酵母菌，在脑脊液、痰液或病灶组织中呈圆形或椭圆形，直径约5～20μm，四周包绕肥厚的夹膜。
该菌广泛分布于自然界，存在于土壤、水果、牛奶及正常人的皮肤和粪便中。在干燥环境中可以生存达一年之久。传染方式目前还不甚明确，一般认为该菌可经呼吸道或皮肤破损处侵入人体。借血行播散可到脑、脑膜、骨骼和皮肤。单独侵犯神经系统的百分率很高，可达80％左右，所以应当考虑隐球菌从鼻腔经嗅神经纤维及淋巴管传至脑膜的可能性。
新生儿一旦受到新型隐球菌感染，也很容易侵犯中枢神经系统，而致脑膜炎，其传染途径可能是当分娩时经过带有该菌的产道而受感染；有某些新生儿出生后便即刻发生症状，这不能不使人考虑到通过胎盘传染的可能性。
本病常继发于何杰金氏病、淋巴肉瘤、白血病、胰岛素依赖型糖尿病、组织细胞增生症X、获得性免疫缺陷病等，且往往与长期应用抗代谢药物、皮质类固醇激素及抗生素等有关。
【临床表现】
1.中枢神经系统隐球菌病 新型隐球菌易侵袭中枢神经系统，原因不清，可能与脑脊液中存在天门冬素及肌酐有助于菌生长有关。也易引起亚急性或慢性脑膜炎及脑膜脑炎。1978年Forar统计220例隐球菌感染病例中，仅有19例无中枢神经受累，因此隐球菌脑膜炎是真菌所致胸膜炎中最常见的类型。其临床表现颇似结核性脑膜炎，但有时隐球菌性肉芽肿局限于脑和脊髓的某个部位，则与脑瘤或脑脓肿等相似。
一般起病缓慢，开始症状多为轻度阵发性头痛，以后则逐渐加重，但仍可自然缓解，经常反复；多伴有恶心、呕吐、晕眩及不同程度的发热，数周或数月后可出现颅内压增高症状，如颈项强直，脑膜刺激征阳性及各种眼部征象（有视力模糊、眩晕、复视、畏光、眼球麻痹、震颤、弱视等）。常伴有眼底水肿及视网膜渗出性改变。
脑脊液检查与结核性脑膜炎不易区分，外观微浊，白细胞总数约在0.05～0.5/L之间，主要为淋巴细胞，隐球菌往往混杂其中，如不经墨汁染色则可误认为淋巴细胞、单核细胞等。糖与氯化物均降低，蛋白常在2g/L以上，与本病炎症表现不相平行，取脑脊液离心沉渣，作墨汁染色后在显微镜下见隐球菌呈圆形孢子，直径5～20μm，内有反光颗粒，外围有一厚膜，有时可见出芽孢子，但无菌丝。脑脊液培养亦有助于诊断。
如不治疗，多在三个月至半年左右趋于恶化，出现一系列运动障碍如偏瘫、失语、共济失调等；精神错乱以至抽风昏迷，最后多因呼吸衰竭死亡。严重暴发病例可在数周内死亡。偶见有两年以上仍反复发作而迁延不愈者。新生儿则病程较短，预后恶劣。
2.肺隐球菌病 常并发于中枢神经系统隐球菌病，亦可单独发生，或继发于肺结核，支气管扩张、慢性支气管炎等。其病变系在支气管周围发生弥漫浸润，或粟粒状分布或孤立的损害，原发者常由于无明显临床表现而被忽视。近年来胸科手术及尸检中偶可发现肺部有很小的肉芽肿，经病理检查证实为隐球菌感染，但临床上并未出现症状，故认为肺部隐球菌性肉芽肿可以是原发灶，以后再蔓延到中枢神经系统等处。肺部单独发病且出现症状者较少见，一旦出现症状，则与肺结核不易区分，如低热、咳嗽、粘液性痰、胸痛、胸闷、倦怠、体重减轻等，但多趋于自愈，严重者罕见。少数患者可呈急性肺炎表现，胸部摄片示肺下野有单个（较多见）或多个结节，周围无显著炎症浸润，呈孤立的大圆形阴影，易误诊为结核瘤或肿瘤，有时可有空洞形成。对肺隐球菌病的早期诊断，应予以足够的重视。
3.皮肤粘膜隐球菌病 皮肤粘膜隐球菌病很少单独发生，常为全身性隐球菌病的局部表现，可能由脑膜、肺部和其他病灶播散所致，主要表现为面部座疮样皮疹、硬结或随病变扩大而中心坏死，形成溃疡。间或也有发生于硬腭、软腭、舌、齿龈、咽部、鼻腔等粘膜上。自觉症状并不严重，病程漫长。
4.骨隐球菌病 好侵犯颅骨及脊柱，但关节常不被波及。骨损害呈慢性多发的散在破坏性病变，无骨膜增生，但可有肿胀及疼痛。X线无特殊表现。
5.内脏隐球菌病 系由播散引起。心、睾丸、前列腺、眼部等常可波及，但不波及肾、肝、脾、淋巴结等部位。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核相似。有时通过蜘蛛膜下腔可直接侵及眼或通过血行播散而入眼色素层、视网膜、晶状体等。个别情况下可侵犯心脏，引起心内膜炎。
【病理变化】
其基本病理变化有二种，早期为弥漫性浸润渗出性病变，晚期为肉芽肿形成。早期病变，可以在组织中出现多量的新型隐球菌集聚成团。任何组织均可受累。由于菌体四周包绕胶样荚膜，使菌体与组织没有直接接触，所以组织的炎症反应不明显。但在少数已经失去荚膜的菌体周围，则可出现较明显的炎性细胞浸润。肉芽肿的形成常在感染数月之后出现，包括巨细胞、巨噬细胞及纤维细胞的增生，并有大量淋巴细胞的浸润，个别的可有小型的坏死灶及蜂窝状小空洞形成，脑组织较其他组织更易形成小空洞。隐球菌可出现在巨细胞和巨噬细胞的内外，在渗出性或坏死性病灶中隐球菌数目很多，而在肉芽肿病灶中，则很少发现。
【诊断说明】
除根据临床表现外，实验室检查是本病诊断的重要依据。
病原体检查 墨汁染色法是迅速、简便而可靠的方法，根据受损部位的不同取所需检查的新鲜标本，如脑脊液、痰液、病灶组织或渗液等，置于玻片上，加墨汁一滴，覆以盖片，显微镜下检查，可见特有形态的隐球菌。
（1）痰液检查：肺隐球菌病时，其肉芽肿病变侵及支气管壁，痰内有大量新型隐球菌，可取痰作直接涂片，进行墨汁染色，镜检找隐球菌。
（2）脑脊液的检查：中枢神经系统隐球菌病的脑脊液常规及生化检查均与结核性脑膜炎相似，进行涂片墨汁染色法简便易行，临床上已应用多年，效果很好，不易误诊。但须注意，发病早期，可为阴性结果，应坚持多次检查，仔细寻找隐球菌。
（3）活组织检查及真菌培养：必要时可取标本少许置于培养基中，在室温或37℃培养3～4天可见菌落长出。
此病为系统性感染，新型隐球菌还可以从尿及骨髓分离出来。北京儿童医院曾观察一例隐球菌性脑膜炎并发硬脑膜下大量积液，亦提示此病属于全身性感染。
血清学诊断 隐球菌病的早期诊断和早期治疗甚为重要。为了提高早期诊断率，血清学方法检测隐球菌荚膜多醣体抗原是早期诊断的主要手段。这是一项特异性强，快速、灵敏的诊断方法，从抗原滴度的升、降可提示疗效、病程和预后。
1.血清学方法检测病人体液中新型隐球菌荚膜多醣体抗原。
（1）补体结合法：从急性期病人体液中查出多醣体抗原，阳性率50％左右。
（2）免疫扩散法：阳性率过低，只有30％，不宜采用。
（3）乳胶凝集试验：比墨汁染色法敏感，且有估计预后和疗效的作用。
（4）ELISA检测抗原法：检测结果显示抗原含量与病情及预后明显相关。
血清学方法测定抗原，可反映治疗效果和病程变化。如抗原滴度无变化或上升，是疾病恶化和预后不良的反应，如抗原滴度起伏，则提示疾病迁延反复。疾病痊愈后，如果血清学检测又多次出现抗原，效价在1∶8或1∶8以上，应考虑有复发的可能。
2.血清学方法检测病人血清中抗新型隐球菌抗体 所用方法有全菌凝集反应、间接荧光抗体技术、乳胶凝集试验。补体结合试验、被动血凝试验。
由于病人血清中可测到的抗体不多，因此检测抗体的阳性率不高，且特异性不强，假阳性太高。
因此测定体液中特异性抗原比测定血清中特异性抗体既敏感又特异性强，但抗体的 测定仍可作为辅助诊断。如抗体检测为阳性，而抗原阴性，说明病情较轻，或化学药物疗效良好。
总之，多数学者主张坚持墨汁染色镜检及真菌培养，也要同时进行血清中抗原和抗体的检测以提高检出率。
中枢神经系统隐球菌病常被误诊为结核性脑膜炎而延误治疗，甚至死亡，故须着重加以鉴别（表22-7）。
表22-7 中枢神经系统隐球菌病与结核性脑膜炎的鉴别诊断
中枢神经系统隐球菌病 结核性脑膜炎
年 龄 **岁以上较多 *岁以下较多
病 程 起病隐缓，病程长，前3月内常有间歇性自然缓解 起病稍急，如未经抗结核治疗，则数周后病情渐重而不缓解
开始症状 阵发性头痛、早期多无热 精神不振、食欲差、低热
运动障碍 多见 较少见
视乳头水肿 多见 较少见
脑
脊
液
压力 显著增高 增高
病原菌 易发现新型隐球菌（墨汁染色） 可发现抗酸杆菌（抗酸染色）
结核菌素试验 不一定 阳性
其它部位结核 （如肺、淋巴结） 少见或无 较多见
抗结核治疗 无效 有效
Mollaret氏脑膜炎为少见病症亦应与之鉴别；此病以病程长、复发多为其特征，每次复发均有发热、头痛、呕吐、惊厥，持续时间，从3～7天至4周，发作期间无任何症状。脑脊液细胞数开始时可达数千，以中性白细胞和易碎的内皮细胞为主，1天后变为以淋巴细胞为主，并很快消失。蛋白轻度增高，糖量减低。由于此种罕见的复发性脑膜炎病程较久，亦须与中枢神经系统隐球菌相鉴别。
对隐球菌病，应着重早期诊断，及早治疗。患有慢性脑膜炎或脑脓肿的病人，虽给予足量抗生素治疗，病情仍继续恶化者，应考虑到真菌感染。糖尿病或网状细胞增多症患儿并发脑膜炎时，也应考虑到真菌性感染。因这些消耗性疾病，长期应用激素、抗生素和免疫抑制剂，使患者抵抗力降低，致病真菌易于侵入，应高度警惕。
X线检查 肺隐球菌病例中仅少数出现肺部异常阴影，可与肺结核或肿瘤相似。原发性肺隐球菌病可出现浓厚的大块状阴影，类似大范围的结核病灶，但很少累及肺门，须结合临床表现、结核菌素试验及痰液、咽拭等真菌检查，才能作出诊断。
中枢神经系统隐球菌病长期颅压增高时，可导致颅骨内板发生萎缩性变化，颅骨平片有似指压迹状的密度减低区，有时可见钙化点。
【治疗说明】
除一般支持疗法以外，主要采取抗真菌药物等。
抗生素疗法
1.二性霉素B（amphotericinB）治疗新型隐球菌病为首选药物，我国独创的庐山霉素也可以代替。
二性霉素属多烯类抗生素，因含有一个氨基和一个羧基，因此具有二重性质。本品对新型隐球菌、白色念珠菌、组织胞浆菌、球孢子菌等的生长都有抑制作用。此药主要是与敏感真菌细胞膜的固醇结合，使其渗透性改变，引起细胞内钾离子及糖等内容物外渗，从而抑制真菌生长乃至死亡。二性霉素B口服不易吸收，且不稳定；肌注刺激性很大，故一般常作静脉点滴注射、椎管内注射及局部用药。
（1）二性霉素B静脉点滴注射：用于中枢神经系统隐球菌病或其他内脏隐球菌病。为避免副作用，开始用量较小，为0.1mg/kg·d，如无不良反应，可渐增到1mg/kg·d（每日最大量不要超过1.5mg/kg），直到主要症状消失为止，约需1～3个月，每个病人在此期间所用总量为25～50mg/kg。用药前必须以5％葡萄糖稀释至5～10mg/dl，缓缓静脉滴注，隔日1次，每次滴注时间应不少于6小时，如果滴速过快可发生抽搐，心室纤维颤动，过敏性反应，血压降低，心跳停止。
由于注射部位容易发生血栓性静脉炎，所以最初输液的部位，宜先从四肢远端小静脉开始，如出现栓塞再选用身体其他部位的近端静脉。
多数病人于静脉注射时常见的药物反应有：①寒颤高热；②恶心、呕吐、食欲不振等胃肠道反应；③静脉炎；④对肾脏及造血器官的损害，大剂量时可致肾小管坏死、钙化。长期用药可发生正红细胞正色素性贫血。其他副作用尚有胃肠道出血，视力模糊，个别婴儿可发生紫斑、抽搐、剥脱性皮炎及肝功能衰竭等。长期大量用药后可致失钾，引起低血钾症，重者可致心肌缺钾而停搏死亡。一般反应，对症处理多可缓解，不必停药。反应重者，于静脉滴入氢化可的松或、或减少本药的剂量，延长疗程，亦不影响治疗效果。一般说儿童不如成人反应严重。
为使毒性反应减到最低限度，输液前半小时可给阿司匹林，或抗组织胺药物和氯丙嗪，还可在输液中加氢化可的松（25～100mg）或5mg。目前多主张静脉与椎管内注射交替使用，疗效较好，毒性和药物反应也较小。
二性霉素B对肝肾及造血系统有一定毒性，故用药期间每隔3～7天须查血，尿常规，并定时检查肝、肾功能以及血电解质，尤其是血钾等。一般轻度肾功能损害者，停药3～7天即恢复。肝、肾功能或造血功能有显著损害者，约需停药2～5周，待各项功能恢复正常后，再从小剂量开始给药。
（2）二性霉素B椎管内注射：限于治疗中枢神经系统隐球菌病。适用于病情严重，或静脉注射未成功的病例。开始剂量为每日0.025mg，以后每日增加0.025mg，增至0.1mg后改为每日增加0.1mg，直到0.5～0.7mg为止。约连续注射一周后，改为每周2～3次，约须30次。注射时，将药物与腰椎穿刺引流出的脑脊液3～5ml混匀后，缓缓注入珠网膜下腔。注意给药过程中的不良反应，如尿潴留甚至暂时性截瘫等，一般立即停药后可缓解。
二性霉素B治疗过程中，对肾脏的毒性反应可发展为肾小管性酸中毒综合征。产生严重低血钾，因此需依据血钾浓度补充钾盐。
二性霉素B治疗的复发率为25％～30％，复发后可重复疗程。
（3）其他局部用药：眼，1～5mg；关节内，25mg；胸膜腔，3mg；皮肤损伤，可用25mg加1～2％普鲁卡因，直接注入皮肤损伤处，隔日1次；雾化吸入，用于治疗肺部感染，5mg，每6小时一次。
2.5氟胞嘧啶（5-flurocytosine，5-Fc）是一种口服系统性抗真菌化学药物。
据体外实验，5-Fc对隐球菌、白色念珠菌及曲霉菌有明显抑制作用，其他致病性真菌大多数对本药耐药。其疗效与二性霉素B相同而毒性较小，可与二性霉素B合用以减少其对隐球菌和白色念珠菌的耐药性。亦可用于二性霉素B治疗失效的病例。本药在组织中，包括中枢神经系统，均可达到较高浓度，口服剂量150mg/kg·d，分3～4次服，易透过血脑屏障而进入脑脊液中。
本药副作用可引起白细胞、血小板减少、再生不良性贫血，此外尚有恶心、呕吐、腹泻、皮疹、血清转氨酶升高，血尿素氮增高等，但远较二性霉素B为小。用药期间应定期检查血象及肝、肾功能。
5-氟胞嘧啶单独使用容易产生耐药作用，常与二性霉素B联合应用，5-Fc剂量为100～150mg/kg·d，分3～4次口服，二性霉素B的剂量较常用剂量减少1/3～1/2，一般疗程为6周，或3个月以上。联合治疗的优点是：①缩短疗程，减少用药日期（由10周减到6周）。②减少二性霉素B的用量，可减轻或减少对肾脏的毒性作用。③避免单用5-氟胞嘧啶所产生的耐药作用。④达到或超过单独用药所得到的疗效，甚至比用大量的二性霉素B及较长的疗程效果更好。
3.克霉唑（三苯甲咪唑）详见念珠菌病节。
4.球红霉素（globoroseomycin）是从我国分离出的一株球孢玫瑰紫放线菌培养液中提取得到的新抗生素。对白色念珠菌、隐球菌及曲霉菌等具有一定抑菌作用。一般静脉滴注用去氧胆酸钠制剂溶于5～10％葡萄糖内使成0.01～0.05％溶液，开始为0.2mg/kg，每次增加0.2～0.4mg/kg。每日剂量为2～4mg/kg。本品也可鞘内给药，最大剂量每次可用至0.1mg/kg，宜自小剂量0.02～0.03mg/kg开始，并须加用。
对肺隐球菌病可用0.3～1％溶液气雾吸入每次2ml，每日3～4次，7～10天为一疗程。
5.大蒜类 有明显的抑制细菌和真菌作用，而且毒性低，副作用少。每支15mg，5ml。可加葡萄糖盐水静滴，成人剂量40～100mg/d；儿童酌减。疗程2周～4月。也可用鲜蒜汁加糖，制成糖浆口服。
6.其它疗法
（1）手术疗法：限局性病灶如皮肤、胸部肉芽肿及脓疡，或肺部肉芽肿及空洞等，在未合并中枢神经系统隐球菌病的情况下，可以考虑手术切除。于手术前后均须用二性霉素B等药物治疗，以控制隐球菌感染。
（2）其他药物：此外羟二脒簪、放线菌酮（Actidione，Cycloheximide）等亦可用于治疗内脏隐球菌病。磺胺及碘化钾等可作为辅助治疗。
【预后说明】
隐球菌性脑膜炎如不治疗几乎全部死亡，经适当的治疗后，其病死率降为25％，多系脑干受压致死。即使治疗成功，往往遗留视神经萎缩、脑积水、性格改变甚至痴呆。治疗后1～2年内可以复发，所以长期随访脑脊液是必要的。
2003-09-16 22:50 举报
